SINDROME RABDOMIOLITICA

Specie responsabili: in Europa il Tricholoma equestre (L.) P. Kumm. nel Sud-Est Asiatico la Russula subnigrigans Hongo. Il Tricholoma equestre è conosciuto anche come Tricholoma flavovirens (Fries) Lundel, mentre il Tricholoma aurantium (Schaeff.) Ricken è considerato da Marcel Bon [BON. M. 1988] come specie a sé stante. Il Tricholoma equestre [GALLI R.- 2000] è un fungo a lamelle, con cappello carnoso, dapprima emisferico campanulato, poi convesso e presto piano; la cuticola è un po’viscida, asciutta a tempo secco, di colore giallo dorato. Le lamelle sono fitte, intercalate da numerose lamellule, anch’esse di colore giallo. La carne è bianca, con odore fungino; mentre il gambo, frequentemente ingrossato alla base si presenta di colore giallo chiaro all’apice e più scuro in basso. Come habitat lo si ritrova nei boschi di conifere, soprattutto pini (Pinus silvestris, Pinus nigra, Pinus pinaster, Pinus pinea), ma anche sotto pecci (Picea abies) e abeti bianchi (Abies alba) misti a faggi (Fagus sylvatica), preferibilmente su substrati acidi. Le spore, di forma subellittica o larmiforme misurano 5,8-8,5 x 4,1-5,5 μm.
Un gruppo di ricercatori francesi nel settembre 2001, pubblicò un articolo correlato a delle intossicazioni verificatesi in Francia, a partire dal 1992. La rivista scientifica “The New England Jornal of medicine” portò alla ribalta questa problematica. L’analisi retrospettiva, evidenziò che 12 persone (5 uomini e 7 donne) erano state colpite da rabdomiolisi, ingerendo a più riprese, grandi quantità di funghi. La specie responsabile fu poi identificata come Tricholoma equestre, consumato abitualmente e ritenuto fino ad allora, un ottimo commestibile. I funghi implicati furono raccolti sotto pini, su una costa molto sabbiosa nel sud-ovest della Francia, tra la fine dell’autunno e la metà dell’inverno. Di questi 12 pazienti, tre morirono per grave miopatia (rabdomiolisi). Nel 2002 in Polonia si verificarono altri due casi nei quali rimasero coinvolti madre e figlio, che però sono sopravvissuti. [BRUNELLI, 2006]. Questa specie fungina è stata quindi ritenuta la causa delle manifestazioni cliniche avutesi, poiché tutte le altre ipotesi: batteriche, virali, malattie di tipo immunitario, esposizioni a micotossine, non dettero esito positivo. Di fronte a questa problematica, il Ministero della Salute, il 20 Agosto 2002, ha emanato una ordinanza, pubblicata sulla G.U. n° 201 del 28 Agosto 2002, con la quale viene disposto il divieto di raccolta, distribuzione, vendita, e consumo di Tricholoma equestre su tutto il territorio italiano. [MINISTERO della SALUTE, Italia].
La rabdomiolisi è dovuta a distruzione acuta, con conseguente necrosi dei muscoli scheletrici, in base alla quale vi è rilascio di creatinchinasi (CK), acido urico, potassio, mioglobina, calcio, fosfato, creatinina. [POELS et al., – 1993]. Nel caso in cui si assista a questo tipo di sindrome, i valori della creatinfosfochinasi serica (CPK), enzima endocellulare presente nell’organismo, sono 5 volte superiori rispetto ai valori base (v.n. 30-200 U.I./l). La creatinfosfochinasi è presente nel tessuto muscolare scheletrico, in quello cardiaco e nel tessuto cerebrale. La frazione CPK-MM, di origine muscolare, svolge un ruolo molto importante nel funzionamento energetico cellulare. La CPK-MB è di origine cardiaca , la CPK-BB è invece di origine cerebrale.[ASSISI F. et al., 2010]
La rabdomiolisi [THADHANI 1996] è una manifestazione clinica che si presenta con un quadro laboratoristico caratterizzato dall’innalzamento della CPK serica di almeno cinque volte i valori di base, in seguito a distruzione delle fibre muscolari, dovuto alla ingestione di sostanze tossiche (tossine del Tricholoma equestre), o in seguito a sforzi muscolari eccessivi soprattutto in condizioni di disidratazione, come ad esempio per la perdita di sali e di elettroliti dovuta a sudorazione eccessiva. La rabdomiolisi, assieme alla ipovolemia ed alla conseguente ipoperfusione, costituisce dunque un importante fattore determinante che facilita l’insorgere della insufficienza renale [THADHANI 1996]. In queste circostanze, si osserva un netto aumento della CPK serica, così come può accadere utilizzando le statine (farmaci adibiti ad abbassare i livelli di colesterolo ematico).
Nel caso di rabdiomiolisi non dovuta ad eventi traumatici, si verifica una lesione diretta sulla membrana muscolare, la quale a causa dell’aumento della permeabilità attua modifiche sulla concentrazione intracellulare del sodio, richiamando ioni calcio [ASSISI F. et al., 2010]. La conseguente azione disgregativa dovuta alla rabdiomiolisi, arreca un danno alle fibrocellule muscolari striate, le quali liberano mioglobina, che fuoriuscendo, confluirà nel torrente circolatorio. La presenza di mioglobina nelle urine (mioglobinuria), farà assumere a queste ultime una tonalità da rosso sangue a bruno scuro. La concentrazione di mioglobina nelle urine sarà direttamente proporzionale al quantitativo di mioglobina liberata a livello ematico. In ambiente alcalino essa cristallizzerà, e se in concentrazione molto elevata, precipiterà nei tubuli renali, creando intasamento e necrosi tubulare acuta, con conseguente insufficienza renale. [FOLLESA P.- 2009] . La rabdomiolisi è legata a tre tipi di eziologie principali:

• Rabdomiolisi ischemica ( da schiacciamento prolungato degli arti);
• Rabdomiolisi dipendente dal terreno costituzionale (dovuta a fragilità muscolare acquisita, nelle intossicazioni croniche da alcool, eroina, da cocaina, neurolettici, in corso di ipertermia maligna, nelle miopatie ereditarie, nei disturbi idroelettrolitici severi);
• Rabdomiolisi indipendente dal terreno costituzionale, i cui meccanismi sono ancora discussi: sindrome tossica da agenti chimici o da medicamenti, più raramente danni mitocondriali, danni reticolari o al sarcolemma, shock settico con liberazione di citochine ed acidosi, in malattie quali la toxoplasmosi, le epatiti virali, il virus (coxackie). [AMB., 1999-2006]

INTOSSICAZIONE SPERIMENTALE:

Studi eseguiti in Francia su Tricholoma equestre [Bedry et alt., 2001] ; [Chodorowski et al., 2002 – 2003], e in Giappone su Russula subnigrigans Hongo [Lee et al., 2001], hanno associato l’insorgenza di rabdiomiolisi, al consumo di queste specie. Dal momento che era praticamente impossibile attuare la somministrazione su soggetti umani, per studiare la rabdomiolisi, ci si è serviti di pasti, attraverso i quali sono stati somministrati estratti di Tricholoma equestre ai topi, provocando in loro un modello di mionecrosi. La tossicità, ed i conseguenti danni muscolari e di mionecrosi, sono stati confermati, somministrando ripetutamente e a dosi crescenti, polvere di Tricholoma equestre a topi maschi. La sperimentazione ha confermato che si è avuto un aumento della creatinfosfochinasi (CPK), fino a 380 ± 25 U/L. [BEDRY et al., 2001]. Estratti di Tricholoma equestre, somministrati tramite sonda a topi, hanno quindi dato risultati sovrapponibili a quelli umani. E’ stato pertanto provato che il Tricholoma equestre contiene una tossina, capace di provocare rabdomiolisi, facilitata da un consumo abbondante e ripetitivo nel tempo, della specie in oggetto. Ricerche ed approfondimenti successivi, hanno confermato gli studi di BEDRY evidenziando però, che anche altri funghi quali: Boletus edulis, Russula vinosa, Russula claroflava, Leccinum versipelle, Russula xerampelina, Albatrellus ovinus, possono creare innalzamenti dei valori della CPK [NIEMINEN et al., 2005]. Secondo il CAV di Milano [ASSISI F. et al., 2010], pasti abbondanti di Armillaria mellea, possono comportare alterazioni della CPK. Per Nieminen, la rabdiomiolisi non è specifica del Tricholoma equestre, ma è legata sia ad una ipersensibilità individuale, sia alle notevoli quantità di fungo ingerite; per cui possono essere benissimo chiamate in causa altre specie fungine [NIEMINEN et al., 2006]. Tutto questo avvalora i risultati del CAV di Milano.

TOSSINE IMPLICATE

Si ipotizza che le specie fungine responsabili della sindrome, possano essere state contaminate dalla citocalasina B; tossina ad effetto rabdomiolitico, in grado di provocare lesioni sulle fibre muscolari. [FLAMMER R., -2001]. La citocalasina B è prodotta da alcuni Mixomiceti che a loro volta, avrebbero parassitato i funghi raccolti e consumati. (da WIKIPEDIA). Per quanto concerne le cause, si ipotizza altresì che possa esistere una predisposizione di tipo genetico. Come ad esempio nel caso delle statine usate per curare le dislipidemie, che su alcuni soggetti particolarmente predisposti, possono generare disturbi muscolari anche seri. [FOLLESA P.- 2009] . Dalla Russula subnigrigans Hongo sono state isolate 6 tossine (chlorinated phenyl ethers) identificate come russufelin A, B, C, D, E, F . Si è in attesa di avere conferme sulle implicazioni che esse possono avere nei casi di rabdiomiolisi. [ASSISI et al., 2010] [LEE P.T. et al., 2001] [TAKAHASHI A. et al., 1993]

SINTOMATOLOGIA CLINICA:

Le manifestazioni cliniche legate alla rabdiomiolisi si evidenziano 24-72 ore dopo l’ultimo pasto con: astenia, nausea, malessere, tachicardia, tachipnea, aumentata dispnea a riposo, aritmie, ipotensione, ipovolemia, acidosi metabolica, insufficienza respiratoria, eritema facciale, inappetenza, aumento delle transaminasi, (le quali stono un indice della necrosi epatica), ipertermia, mialgie, mioglobinemia, mioglobinuria (che conferisce il tipico colore scuro alle urine), sudorazione profusa, iperkaliemia, ipocalcemia, iperazotemia. La fatica intensa, la debolezza muscolare a livello degli arti superiori e le mialgie sono accompagnate da crampi a livello delle cosce. Lo stato di disidratazione provoca alterazioni renali con insufficienza renale acuta, miocardite acuta, arresto cardiaco. [ASSISI et al., 2010]. La creatinfosfochinasi (CPK) nei pazienti deceduti in Francia, ha raggiunto i valori da 138.900 a
632.000 U/L. In uno dei pazienti deceduti si sono avute lesioni miocardiche; nell’altro lesioni renali (BEDRY et al., 2001). Negli intossicati, l’elettromiografia ha evidenziato problemi muscolari, senza peraltro esserci un coinvolgimento del Sistema Nervoso Periferico. L’analisi istologica ha confermato la lisi delle fibre muscolari. [FOURRE’ G., – 2000]

Ulteriori considerazioni: [AMB.,- 1999-2013] [DISPENSE.,- 2001-2002]

a) L’ipovolemia determina una vasocostrizione renale, agendo pertanto come elemento peggiorativo della rabdomiolisi.

b) La lesione tissutale legata alla sostanza tossica contenuta nel Tricholoma equestre, libera pigmenti ematici e muscolari (mioglobina ed emoglobina). La mioglobina tende a precipitare a livello dei tubuli renali creando di conseguenza una ostruzione meccanica.

c) Dai dati di laboratorio si evince in particolare che la CPK ha raggiunto valori record: 226.067 U/L in un paziente e 34.786 in un altro. La creatinchinasi ha raggiunto ugualmente delle cifre vertiginose. La mioglobinemia si è innalzata, al di là di 8.000 in un paziente (v.n < 90).

d) Il ferro liberato agisce stimolando la formazione di radicali liberi dell’ossigeno. Questi ultimi possiedono la capacità di inibire la produzione di ossido nitrico e prostglandine, alterando la vasoregolazione renale e peggiorando l’ischemia.

e) La sperimentazione su animali, ha confermato il coinvolgimento del Tricholoma equestre nella eziologia della rabdomiolisi. I topi trattati con estratti di Tricholoma equestre hanno evidenziato un aumento del livello di creatina chinasi.

f) Tutti gli estratti di Tricholoma equestre sono risultati essere tossici per i topi tanto da indurre un aumento dei livelli di creatina chinasi; la parte tossica sembra essere estratta egualmente bene sia dall’acqua, sia dal cloroformio-metanolo, ma resta ancora da identificare. [BEDRY R.,et al.,2001]

g) Molti metaboliti sono stati isolati da varie specie di Tricholoma (triterpenoidi, steroli, indoli e composti acetilenici), ma la loro tossicità muscolare è sconosciuta. Il pigmento giallo del Tricholoma equestre è stato identificato nel 7-7’ fiscione (bi antrachinone). Per quanto concerne le presunte intossicazioni dovute al consumo di Tricholoma equestre, non ci sono stati precedenti riferibili a traumatismi muscolari, né intossicazioni volontarie, né terapie medicamentose aggressive e tutti i test sierologici in tal senso sono risultati negativi. Si è trattato dunque di una rabdomiolisi indipendente dal terreno costituzionale del soggetto.

TERAPIE:

In uso le terapie di supporto per le funzioni vitali. Vengono attuate reidratazioni per salvaguardare quanto più possibile la funzionalità renale. Si somministra il mannitolo come diuretico (10 g/L) per migliorare lo stato di perfusione renale. Utile il bicarbonato per alcalinizzare le urine ed aumentare la solubilità della mioglobina. Per prevenire le alterazioni cardiache, viene monitorata la concentrazione di potassio. La diuresi forzata si utilizza per ripristinare i valori della CPK e della funzionalità renale. Se il danno muscolare è rilevante il paziente verrà sottoposto a dialisi [ASSISI F.,et al., 2010]

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